C'est une actrice connue pour ses performances dans Pulp Fiction et aussi dans les films Kill Bill. Elle a remporté le Golden Globe de la meilleure actrice pour son rôle dans le téléfilm Debby Miller, une fille du New Jersey (Hysterical Blindness) en 2003. Elle a commencé à jouer dans la série Chambers de Netflix en 2019, tout en étant productrice sur la série.
Elle était très complexée par son corps, et elle n'avait aucunement confiance en elle-même en général ; ce qui s'est avéré être la conséquence des moqueries de ses camarades de classe.
Elle a joué le rôle de Méduse dans le film Percy Jackson: Le Voleur de foudre (Percy Jackson & the Olympians: The Lightning Thief) sorti en 2010.
Elle a été mariée à Gary Oldman de 1990 à 1992. Elle a ensuite épousé Ethan Hawke en mai 1998, et le couple a eu une fille nommée Maya et un fils nommé Levon, avant de divorcer en 2005. Elle s'est fiancée à Arpad Busson en 2007. Ils ont eu un enfant nommé Rosalind en juillet 2012, puis ils se sont séparés en 2014.
Elle a joué dans Kill Bill avec Lucy Liu.